PERFIL DE EXPRESIÓN GÉNICA DE ESTRUCTURAS DEL SNC AFECTADAS POR LA ADMINISTRACIÓN PRENATAL DE ALCOHOL Y SU RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON METILFENIDATO. APORTACIONES PARA EL ESTUDIO DEL TDAH

Abstract

RESUMEN El déficit de atención y la impulsividad son manifestaciones características de diferentes trastornos psiquiátricos, que incluyen al trastorno por déficit de atención e hiperactividad (tdah) del que son fundamentales. De forma clásica, estos síntomas se han relacionado principalmente con alteraciones del sistema dopaminérgico y noradrenérgico, sin embargo, también se han visto involucrados otros sistemas. Se sabe que la exposición prenatal al alcohol en ratas produce una reducción en la actividad de las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral (atv). Además, estas ratas presentan mayor actividad motriz, déficit de atención e impulsividad. El presente trabajo busca caracterizar el perfil de la expresión génica del núcleo accumbens (nac) y de la corteza prefrontal medial (cpfm) de ratas expuestas prenatalmente al alcohol, así como su respuesta al tratamiento posnatal con metilfenidato (mph). Se emplearon ratas Wistar gestantes, las cuales fueron administradas vía intragástrica con etanol (6g/ kg/día), o vehículo (sacarosa 10.5g /kg/día ig), de los días 8 a 20 de gestación. La descendencia se dividió en cuatro grupos, dos de los cuales recibieron mph y dos vehículo (veh), de los días 26 a 38 de edad posnatal (epn), siendo sacrificados al día siguiente. Se disecaron las regiones del nac y la cpfm, de las cuales se obtuvo el material génico para los análisis de expresión por microarreglos. El grupo tratado prenatalmente con alcohol presentó un total de 946 genes diferencialmente expresados, de los cuales se detectaron 309 como sobreexpresados y 637 subexpresados, con un z-score >2.0. De estos, un total de 14 genes se identificaron como asociados a neurotransmisión, dos de los cuales se encontraron sobreexpresados y 12 subexpresados. Entre los sistemas de neurotransmisión modificados destacan el glutamatérgico, el colinérgico y el dopaminérgico. Sobresale el hecho de que todos los genes asociados a la neurotransmisión que fueron afectados por el alcohol mostraron así mismo una modificación de su expresión en el grupo con tratamiento de mph, ya que sus valores de sobre o subexpresión se modificaron también en este grupo. Por otra parte, la expresión de los genes Rny1, Hoxb13, Fkbp5, Cxcl16, y Hmg20b, se afectó exclusivamente por el efecto de la administración prenatal de alcohol. El gen Fkbp5, cuya expresión fue corroborada por qpcr, codifica para una proteína de gran importancia en la retroalimentación negativa del eje hpa y la liberación de glucocorticoides. Otro de los genes cuya subexpresión se corroboró, fue el Cxcl16, que codifica una proteína importante para inducir la proliferación de astrocitos durante el neurodesarrollo y modula a la alta, tanto la actividad GABAérgica como la glutamatérgica. Los resultados de estos análisis contribuyen al entendimiento de los mecanismos moleculares implicados en las alteraciones atencionales, la hiperactividad y del control inhibitorio de la conducta, observables tanto en la exposición prenatal de alcohol, como en diferentes trastornos psiquiátricos.